Predivne vijesti stižu iz Nizozemske, ali kao da se naši mladi znanstvenici prilično zanemaruju. No, posebno nas je oduševila vijest da je mladi vodnjanski znanstvenik Aleksandar Mandić, koji je inače i doktorand na Vrie Universitet u Amsterdamu (Slobodni univerzitet, VU) dobitnik nagrade na natječaju za sintetičku kemiju.
Merck Compound Challenge je natjecanje za sintetičke kemičare u kojem sudionici imaju 48 sati da osmisle plauzibilnu i izvedivu sinteznu rutu za molekulu koju odredi Merck. Ove godine pobjedu su odnijeli Aleksandar Mandić, Eelco Ruijter, Thomas Hansen, Matthijs Kragtwijk, David Ramalho, Ivo Kruisheer, Meizhe Liu, Marco van Wijk i Roan Spiertz sa Sveučilišta VU.
“Moja istraživačka grupa Synthetic Organic Chemistry & Catalysis (SOCC), u kojoj trenutno obnašam funkciju doktoranda, bavi se primarno totalnom sintezom i spaja moderne grane poput organokatalize i asimetrične katalize prijelaznim metalima s računalnim metodama ne bi li omogućila racionalni (uz curiosity-driven) pristup novim sintetskim metodologijama, a i u konačnici lakšu sintezu prirodnih spojeva. Kako svaki prirodni spoj predstavlja priču za sebe i kolekcija je iskustva, tako je i priča Merckovog izazova bila okrunjena našom predloženom totalnom sintezom. Merck (poznat kao i Sigma- Aldrich) jedan je od najvećih farmaceutskih divova i distributera kemikalija, a sam anualni izazov najveći je javni izazov koji broji i do 700 prijava (dakle pričamo o tisućama ljudi). Izazov izaziva (sintetske organske) kemičare iz cijelog svijeta da predlože svoju retrosintezu i sintezu navednog predloženog prirodnog spoja u 48h ne bi li imali šansu biti okrunjeni pobjednicima tog izazova. Ukoliko jeste pobjednici – dobijete puno stvari, od čega jest pristup njihovom AI softveru te pozamašan iznos od 10.000 eura, rekao nam je Aleksandar Mandić.
Majstori sinteze pobijedili na svjetskom retrosintetskom natjecanju
Challenge postoji već dosta dugo i i ja i moj doktorand Aleksandar Mandić sudjelovali smo i ranije, s promjenjivim uspjehom“, kaže Thomas Hansen, docent na sveučilištu. U ovom šestom izdanju udružili su snage s još sedam kolega. “Naša ranija iskustva su nam sigurno pomogla”, dodaje Mandić.
Molekularni šah
Ciljna molekula ove godine bila je Ischnocybine A, složena prirodna tvar s tri spojena prstena i tri stereocentra.
„Naš je zadatak bio predložiti retrosintetsku rutu“, objašnjava Hansen. „To je poput lijepog šahovskog nadmudrivanja s molekulama. Ruta mora biti što kraća, s realističnim i cjenovno dostupnim početnim materijalima.“
Aleksandar Mandić s kolegama
Važna je i održivost, dodaje Mandić:
„Treba postići visoku atomsku učinkovitost i koristiti što manje zaštitnih skupina; idealno je imati što više sinteznih koraka u kojima se istodobno formira više kemijskih veza.“
Za potrebe natjecanja Merck je sudionicima stavio na raspolaganje softver Synthia, AI-pogonjen alat koji može pomoći u retrosintetskim koracima. Ipak, tim se odlučio osloniti prvenstveno na vlastito znanje.
“Kratko smo ga pogledali, ali naš je tim imao dovoljno iskustva u totalnoj sintezi da samostalno rješava problem.”
Tim je bio sastavljen od studenata diplomskih studija, doktoranada i profesora.
“Svatko je imao vlastitu viziju izazova i dao svoj doprinos“, ističu.
Osmisliti sinteznu rutu nije samo crtanje na papiru: ona mora biti konkretna i provediva za ugovornu istraživačku organizaciju koju Merck angažira za testiranje najboljih ruta, uključujući količine tvari i reakcijske uvjete.
„To ostavlja malo prostora za eksperimentiranje sa Synthijom. AI ima svoje mjesto, ali se još mora razvijati kako bi mogao nuditi zaista originalne ideje“, kaže Mandić. Dodaje i da je izazovno savladati softver u samo 48 sati:
„Kad imaš tako malo vremena, moraš raditi maksimalno učinkovito.“ Ako se ruta ubroji među najbolje, provodi se u laboratoriju sve dok negdje ne zapne.
„Nakon toga imaš još jednu priliku predložiti korekciju, pa moraš donositi pametne odluke“, kaže Hansen.
Mandić dodaje: „Ono što funkcionira na papiru često se razlikuje od stvarnosti. Moraš poznavati puno reakcija i imati sve te detalje u glavi.“
Posebno mu se sviđa što tim kao cjelina može ostaviti vlastiti „otisak prsta“:
„Primijenili smo metodologiju koju svakodnevno koristimo u našem laboratoriju.“
Kod Hansenova i Ruijterova tima to su, primjerice, cikloadicije i organokataliza.
Tijekom natjecanja pojavilo se nekoliko neobičnih situacija. Pokazalo se da kemikalije nisu jednako dostupne svugdje u svijetu, objašnjava Hansen.
„U jednom od naših predloženih koraka koristili smo molekulu koja je u Europi lako dostupna kao prekursor lijeka. No u zemlji gdje se sinteza provodila – nije bila dostupna! To je bilo neobično čak i za ljude u Mercku.“
„Uz puno znoja i muke predložili smo drugu transformaciju, i srećom, ona je uspjela.“
Situacija je bila tim teža jer se radilo o uvođenju prvog od tri stereocentra, dodaje Mandić. Još je neobičnije to što je sintezna ruta bila izvediva sve do posljednjeg koraka.
„Obično se takve rute raspadnu puno ranije“, kaže Hansen.
„Zaista je posebno da nešto što se osmisli na papiru u Nizozemskoj može funkcionirati i na drugom kraju svijeta.“
Kako je ruta zapela tek u završnom koraku, tim je odlučio i sam pokušati.
„Gradivne blokove spajamo što je kasnije moguće s pomoću organokatalitičke Diels–Alderove reakcije“, objašnjava Hansen. „To je vrlo elegantno i atomski učinkovito, ali još moramo otkriti kako taj korak pouzdano provesti. Sve ostalo funkcionira besprijekorno.“
Osim 10.000 eura, tim je osvojio i šest mjeseci besplatnog pristupa softveru Synthia. „Svjesni smo da će računala igrati sve veću ulogu, pa ćemo vidjeti ima li dodanu vrijednost ako ga budemo testirali dulje vrijeme.“
Prema Mandiću, njihov je laboratorij idealno mjesto za takvo testiranje: „Gotovo svakodnevno radimo totalnu sintezu, čak i tijekom grupnih sastanaka, pa možemo Synthia-i zadavati najkompleksnije probleme.“
Natjecanje im se jako svidjelo, pa razmišljaju o ponovnom sudjelovanju. U pregledu iz 2024. Merck je evaluirao prva četiri izdanja challengea. „Još uvijek traže pravu razinu kompleksnosti ciljne molekule, ali Ischnocybine A je bila doista prekrasna molekula po tom pitanju“, kaže Hansen. On i Mandić ističu da je najljepši dio challengea to što okuplja kemičare iz svih faza karijere. (dio teksta preuzet sa stranice www.sciencelink.net)
Mladom vodnjanskom znanstveniku želimo sve najbolje u karijeri, a uskoro će na našim stranicama biti objavljen i poduži intervju s njim.
